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《《CYP2C19基因多态性与脑梗死急性期氯吡格雷疗效相关性研究》:可行性报告》
《CYP2C19基因多态性与脑梗死急性期氯吡格雷疗效相关性研究》
可行性报告
一、立项的背景和意义
脑梗死(cerebral infarction,CI)又称缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke,CIS),是指局部脑组织因血液循环障碍,缺血、缺氧而发生的软化坏死,是最常见的脑卒中类型,占全部脑卒中的60%~80%[1],是中国第一位致残和第二位致死原因,给家庭及社会带来沉重的负担,其造成的经济损失远超过不可抗拒灾难所致损失.
氯吡格雷为噻吩吡啶衍生物,通过阻断二磷酸腺苷受体[2]抑制血小板聚集,为脑梗死急性期和二级预防的一线用药,但其对急性脑梗死的疗效存在差异[3, 4].国外最近的研究显示对于不同国籍,不同种族,不同基因背景的脑梗死人群,氯吡格雷的治疗效果常常不同,国内目前还没有这方面的研究报道.
已经有研究表明,遗传因素是导致药物效应个体间变异的最主要因素.CYP2C19基因型检测是急性脑梗死防治一个重要的工具,通过基因分型方法可能有助于预测氯吡格雷的疗效,决定脑梗死患者急性期抗血小板聚集的最适方案.因此,有必要开展脑梗死患者CYP2C19酶基因多态性与氯吡格雷疗效的相关性研究.
二、国内外研究现状和发展趋势
药理研究显示氯吡格雷是无活性的药物前体,细胞色素P450 2C19(CYP2C19)是氯吡格雷在肝脏主要代谢酶,可将其代谢转化为活性产物而发挥作用[5].研究发现不同种族人群和不同个体对氯吡格雷的作用存在差异,遗传基因的变异可造成人群中药物代谢酶多态性,并影响药物代谢和疗效的差异.近年来大量研究表明肝脏微粒体细胞色素CYP2C19酶基因的变异是决定个体和种族代谢和活化氯吡格雷的重要物质基础[6, 7].
CYP2C19是由CYP2C19基因所编码的由490个氨基酸组成的蛋白,它包含9个外显子和8个内含子,序列已清楚,CYP2C19基因外显子5和外显子4中的单核苷酸碱基突变是导致CYP2C19基因多态性的主要分子事件,分别称为*2、*3[8].*2为CYP2C19基因外显子5中第681个碱基处发生的单碱基突变(G-A),这一突变通常又被称为m1突变,突变的基因称为CYP2C19m1等位基因.*3发生在CYP2C19基因外显子4的第636个碱基处,也是单碱基突变(G-A),这一突变通常又被称为m2突变,突变的基因称为CYP2C19m2等位基因[9].CYP2C19*2 和CYP2C19*3 在亚洲发生突变的频率较高,为两个常见的无效等位基因,无催化活性,与药物代谢关系最为密切.CYP2C19*1 为野生型等位基因,具有催化活性.CYP2C19的基因多态性导致了其代谢多态性,CYP2C19弱代谢型以常染色体隐性遗传,按其对底物的代谢能力可分为纯合子强代谢型(homozygous extensive metabolisers,homEM)、杂合子强代谢型(heterozygousextensive metabolisers,hetEM)和弱代谢型(poor metabolisers,PM), EM有两种基因型,为纯合子(wt/wt)和杂合子(wt/m1,wt/m2),PM有三种基因型,即m1/m1,m2/m2,m1/m2[10, 11];因此通过了解基因型分析了解个体中药物代谢酶的活性,既有助于提高药物疗效,又能降低不良反应,这对指导临床合理用药有着非同寻常的意义.
人群中存在CYP2C19酶基因型变异的患者不能有效的将氯吡格雷转化为活性产物,这类患者被称为氯吡格雷弱代谢者(poor metabolizer)[12].弱代谢则主要是由于CYP2C19*2和CYP2C19*3这两个缺陷型等位基因引起的.CYP2C19基因形态的不同是导致个体代谢类型不同的主要原因,也是导致其药效不同的主要分子机制[5, 13].由于不同个体存在药物代谢方面的差异,因而给药后可能会出现药物剂量不足,从而导致治疗的失败.美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)于5月在氯吡格雷的说明书中加入了对弱代谢者的用药警告,并于3月12日,再次强调对于弱代谢人群常规剂量的氯吡格雷治疗不能取得良好效果,并建议医疗专业人员应考虑为已识别为弱代谢的患者使用其他抗血小板药或加大用药剂量,而且有研究显示其经治疗痊愈后其再发脑梗死的几率也较高[14]. 转载本word文档请注明出处：/word_yiyao/0828/747798.html
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