众多研究证明了CYP3A4和SLCO1B1基因分布具有明显的种族差异,而目前文献报道的主要是这两个基因在汉族人群中的分布情况,对其他少数民族的研究报道甚少[3-4]。因此,本研究利用特有的民族资源,以云南白族人群为研究对象,阐明CYP3A4 -392A>G、SLCO1B1 388A>G和521T>C基因多态性在云南白族人群中的分布情况,为云南白族人群的个体化治疗提供理论依据。
郝芳芳等丨医药导报
材料与方法
采用聚合酶链反应(PCR)-直接测序法检测94名健康白族人的CYP3A4 -392A>G、SLCO1B1 388A>G和521T>C基因型,用PHASE2.1软件构建SLCO1B1基因单倍型。
94例无直接血缘关系的健康白族受试者均来自大理学院附属医院体检中心,通过调查及身份证验证确定受试者的民族,研究人群均长期居住在大理地区且三代以内直系血亲均为白族。其中男49例,女45例,年龄17~40岁,平均(28.10±6.22)岁,无吸烟、嗜酒,无肝、肾、消化道、呼吸、心脑血管等疾病。本研究得到大理大学医学伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。
研究结果
在检测的94 名健康白族人中,未发现CYP3A4 -392A>G突变个体,所有研究对象均为AA基因型携带者;在检测的90名健康白族人中,SLCO1B1 388A>G的野生型AA、突变杂合子AG、突变纯合子GG基因型频率分别为3.3%,32.2%,64.5%,突变等位基因频率为80.6%;
表2SLCO1B1基因型和等位基因频率分布
Tab.2Distribution of the genetypes and allele frequency of SLCO1B1
在检测的94名健康白族人中,SLCO1B1 521T>C的野生型TT、突变杂合子TC、突变纯合子CC基因型频率分别为91.5%,7.4%,1.1%,突变等位基因频率为4.8%;在研究的健康白族人群中,主要有SLCO1B1 *1a、*1b、*15这3种单倍型,单倍型的频率分别为19.4%,75.6%,5.0%。
表3SLCO1B1基因单倍型分布
Tab.3Distribution of the haplotype frequency of SLCO1B1
讨 论
研究表明,导致药物处置和疗效的个体差异和群体差异的因素包括药物相互作用、环境因素、生理因素、病理因素及遗传因素,其中遗传因素占主导地位。而药物代谢酶、药物受体、药物转运蛋白以及其他相关药物蛋白的遗传多态性是引起药物代谢和反应个体和群体间差异的主要遗传因素。
SNP是由DNA序列上单个碱基(A、T、G、C)的突变引起的遗传变异,其在人类基因组中广泛存在。SNP可能出现在基因序列的编码区,也可能出现在基因序列的非编码区域,并且易于基因分型,因而成为群体基因多态性研究的主要手段。药物代谢酶基因多态性是引起个体间药动学和药效学差异的主要原因。
人类CYP3A4酶在肝脏和胃肠道中表达,其参与了许多药物的代谢过程,如免疫抑制药、钙拮抗药、抗肿瘤药、抗组胺药、镇静药及人工合成的雌激素。目前有关CYP3A4基因多态性的研究主要以非裔美国人、高加索人及亚洲人为群体研究对象,但对于人口相对稀少的人群的相关研究报道较少,研究较多的CYP3A4 SNP位点是位于5"启动子区的CYP3A4 -392A>G。药物代谢过程中的个体差异会导致药物疗效降低、发生药物不良反应以及产生不利的药物相互作用。
一项Meta分析显示,在许多CYP3A4酶底物的代谢过程中,由遗传因素引起的个体差异占66%~98%[5]。CYP3A4 -392A>G是目前研究报道较多的一个SNP位点,众多研究证明了其突变与普伐他汀等药物的代谢和疗效相关,还会导致某些疾病如前列腺癌、白血病和小细胞肺癌等[6]的危险性增加。CYP3A4 -392A>G在中国其他民族中的突变频率为0.3~1.0%[7-9]。根据本课题研究结果,CYP3A4 -392A>G在中国云南白族人群中未发生突变,所有研究对象均为AA基因型携带者。
SLCO1B1 388A>G和521T>C是两个常见的具有功能意义的SNP位点,并且存在高度的连锁不平衡,其在不同种族人群中的分布存在很大差异。已有研究报道,388A>G在高加索人、非洲人和亚洲人中的突变频率分别为30%~45%,70%~80%和60%~90%;521T>C在高加索人、非洲人和亚洲人中的突变频率分别为15%~20%,1%~2%和10%~15%[10]。
根据本课题研究结果,SLCO1B1 388A>G和521T>C在中国云南白族人群中的突变频率分别为80.6%和4.8%,该结果中388A>G突变频率在已报道的亚洲人的突变频率范围内,但521T>C突变频率低于已报道的亚洲人的突变频率。目前SLCO1B1基因多态性已经成为了遗传药理学研究的热点,尤其是对治疗脂代谢异常的他汀类药物的疗效产生了重要影响。
很多研究已经表明,服用普伐他汀后,*5和*15单倍型携带者的血浆药物浓度明显高于*1a和*1b单倍型携带者[11]。在日本人中,*15单倍型携带者服用普伐他汀或阿托伐他汀后患肌病的风险性更大[12]。根据本研究结果,白族人群中主要有*1a、*1b、*15这3种单倍型,单倍型的频率分别为19.4%,75.6%,5.0%,其中*15单倍型频率相对其他种族(包括中国汉族)更低,可推测白族人群服用他汀药物后的血浆药物浓度可能相对低于其他种群人群,但患肌病的风险性可能更低。
因此,白族人群的SLCO1B1 388A>G和521T>C基因突变具有自己的特点,临床用药时可根据这一特点适当调整给药剂量。
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文章转自公众号精准心在线
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