细菌感染一直是临床实践中的一大挑战。从简单的皮肤感染到严重的败血症，各种类型的细菌感染都可能对人类健康造成严重威胁。今天，检验君为大家带来的是上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授团队近两年来关于临床常见细菌感染及致病机制的研究前沿。
山梨醇代谢或加剧炎症性肠病患者艰难梭菌感染
炎症性肠病（IBD）是一种常见的胃肠道炎症性疾病，近年来，其发病率在全球范围内呈上升趋势。艰难梭菌感染（CDI）经常发生在肠道微生态失调的患者中。有研究表明IBD患者的CDI发病率会增加，但是具体原因目前还有待进一步研究。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授团队与美国国立卫生研究院的一项研究表明，炎症性肠病患者中的山梨醇和细菌代谢途径可促进艰难梭菌感染，并在其发病机制和流行病学中起着重要作用。该研究发表在《Gastroenterology》（IF=33.88）。
研究人员采用单中心回顾性与多中心前瞻性分析IBD患者中CDI情况及其艰难梭菌分离株的基因分型，构建CDI小鼠模型研究山梨醇代谢位点对其的影响，分析IBD患者和健康个体粪样中山梨醇浓度。
结果发现IBD特异性艰难梭菌谱系ST54丰度增加，且具有山梨醇代谢位点，能够在体外和体内代谢山梨醇，ST54的致病机制依赖于肠道炎症的诱导和山梨醇的存在，山梨醇浓度在IBD活跃期患者粪样中显著高于缓解期或健康对照组。表明ST54与IBD有显著关联，特别是ST54的丰度显著增加。相比于临床上占优势的流行性ST81，ST54具有山梨醇代谢位点，在体内外都能代谢山梨醇。
这些结果表明，IBD患者的肠内环境代谢特征可能是特定基因型艰难梭菌易感性的一个因素。因此，控制高山梨醇饮食或者使用药物来减少肠内山梨醇含量或能有效地降低IBD患者CDI的发病和炎症程度。
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/article/S0016-5085(23)00238-X/fulltext?referrer=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F
共生细菌唾液链球菌加重过敏性鼻炎
过敏性鼻炎是临床最常见的慢性鼻炎类型之一，致病因素众多，发病机制复杂。鼻上皮细胞是鼻黏膜免疫的重要组成部分，也是人体菌群较为集中的部位。鼻腔正常菌群在抵抗病原菌定植和侵袭、维护人体与微生物之间内环境免疫稳态中发挥重要作用，但其中关键的菌群标志物和在疾病发生发展中的作用机制还有待研究。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授团队与美国国立卫生研究院的一项研究表明，唾液链球菌通过与过敏性鼻炎患者鼻腔黏膜Muc5ac蛋白结合，可促进其粘附定植和富集，并加重过敏性鼻炎的炎症反应。该研究表表在《Nature Microbiology》（IF=30.96）。
该研究发现与健康人相比，过敏性鼻炎患者鼻腔菌群的组成具有显著差异。链球菌属和罕见小球菌属是过敏性鼻炎患者鼻腔微生物群中的优势物种。差异菌种鉴定发现唾液链球菌的丰度在过敏性鼻炎中显著增加，而健康对照组相对富集的葡萄球菌属丰度显著降低。
进一步研究发现唾液链球菌可以通过诱导炎症来促进过敏性鼻炎。体外实验表明只有完整的活细菌具有促炎能力，而细菌分泌的上清液没有这种能力。体内外实验证明，唾液链球菌对过敏原暴露的上皮细胞的粘附明显增加。粘蛋白Muc5ac分泌的增加是过敏性鼻炎的特征之一，敲除Muc5ac后，唾液链球菌与上皮的粘附以及过敏性鼻炎加重均消失。
该研究证实唾液链球菌通过增加与Muc5ac结合，能够在过敏性鼻炎的环境下与鼻上皮保持密切接触，促进鼻腔上皮细胞促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α表达，引发Th2细胞介导的过敏级联反应的上皮细胞因子IL-33和TSLP高表达，以及嗜酸性粒细胞的特异性化学引诱剂嗜酸粒细胞趋化因子-11（CCL11）表达，进而加重过敏性鼻炎反应。
总之，该研究通过筛选鼻腔菌群标志物并确定其功能，阐明了鼻腔唾液链球菌通过增加与分泌粘蛋白Muc5ac结合，促进过敏性鼻炎发生发展的具体机制，为过敏性鼻炎的临床诊断、鉴别诊断以及更精准的疗效评估提供了实验室依据和靶点。
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/articles/s41564-022-01301-x
葡激酶的促炎作用引发社区相关金黄色葡萄球菌肺炎
金黄色葡萄球菌可引起多种感染。在过去的十年里，金黄色葡萄球菌已成为社区获得性肺炎的重要病因。与医院相关金黄色葡萄球菌（HA-SA）相比，社区相关金黄色葡球菌（CA-SA）感染更可能发生在健康人身上，表明菌株的致病性更强，但其致病机制仍有待进一步研究。
日前，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授团队的一项研究表明，葡激酶（SAK）的促炎作用或是导致社区相关金黄色葡萄球菌肺炎的主要原因。该研究发表在《Communications Biology》（IF=6.54）。
该研究发现，SAK在CA-SA中被显著激活，并以纤溶酶原依赖的方式抑制生物膜的形成。而且SAK可以增强野生型和组织蛋白酶相关抗微生物肽敲除（CRAMP−/−） 小鼠中CA-SA介导的肺炎，表明SAK并非通过CRAMP的途径加重肺炎。从机制上看，SAK诱导促炎作用，特别是在NLRP3炎症小体激活过程中作用更加明显。此外，该研究表明SAK可以增加K+的流出、活性氧的产生和NF-κB信号的激活，NLRP3炎症小体抑制剂可以抵消SAK诱导的小鼠CA-SA肺部感染。
以往的研究较多关注SAK对纤维蛋白溶解的促进作用，但该研究探讨了SAK的促炎作用对严重肺炎小鼠模型中CA-SA感染的致病机制，表明SAK也是一种有效的促炎因子，促进CA-SA引起的急性感染。
研究人员表示，SAK可能有助于NF-κB的激活，促进K+流出和活性氧的产生，从而在NLRP3炎症小体的激活中发挥作用。这丰富了我们对SAK功能的理解，也为高毒力CA-SA的致病机制提供了新的思路。
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/articles/s4-022-03571-x#Sec10
不当抗生素治疗引发群体欺骗加剧生物膜相关感染
“群体欺骗”，是一种基于细胞密度感应（群体感应）系统突变的社会微生物过程，已成为金黄色葡萄球菌生物膜相关感染的重要因素。葡萄球菌Agr群体感应系统的失活会导致明显的生物膜形成，增加对抗生素的耐药性和免疫防御机制。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授团队与美国国立卫生研究院探究了生物膜相关感染模型中的Agr功能障碍的发展，并揭示不适当的抗生素治疗可能会促进群体欺骗和生物膜相关感染的发展。该研究发表在《npj biofilms and microbiomes》（IF=8.28）。
由于临床上的生物膜感染通常出现在抗生素治疗中，因此，研究人员对这种治疗是否通过促进群体欺骗来促进生物膜感染进行了探究。用于治疗葡萄球菌生物膜感染的几种抗生素在生物膜中会比在浮游生长模式中更加强烈地刺激菌体群体欺骗的发展。该研究还对左氧氟沙星和万古霉素亚抑制浓度对生物膜相关（皮下导管相关和人工关节相关感染）的影响进行探究，发现与非生物膜相关的皮下皮肤感染模型相比，细菌载量显著增加，Agr突变体产生。
研究人员表示，抗生素使用过度并不能根除器械相关的感染，反而可能会引发Agr功能失调的群体欺骗突变体的增加，从而进一步加剧感染。总之，该研究结果证明了生物膜相关感染模型中Agr功能障碍的发展，并揭示了不适当的抗生素治疗可能会产生促进菌体群体欺骗和感染的反作用。
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/articles/s41522-023-00394-4#Abs1
ST1金黄色葡萄球菌通过脲酶促进尿路感染
金黄色葡萄球菌是临床常见细菌，中国细菌耐药性监测结果显示，其在革兰阳性球菌中占第一位，可从浅层皮肤感染到致命心内膜炎。尿路感染（UTIs）是一种常见的复发性感染，通常症状轻微。金黄色葡萄球菌诱导的尿路感染虽然罕见，但易引发侵袭性感染，危及患者生命。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授团队的一项研究，对金黄色葡萄球菌引起UTIs的分子流行病学、表型特征和病理生理学进行了探索，发现脲酶对尿路感染发病过程中ST1金黄色葡萄球菌在尿路中的存活和持续性具有重要性。该研究发表在《Frontiers in Microbiology》（IF=6.06）。
研究人员收集并分析了至从我国上海某综合医院4405个非重复金黄色葡萄菌分离株标本。其中，193个分离株（4.38%）是从中游尿液标本中培养得到。流行病学分析显示，UTI衍生的ST1（UTI-ST1）和UTI-ST5是UTI-SA的主要序列类型。
此外，该研究从UTI-ST1、非UTI-ST1（nUTI-ST1）和UTI-ST5组中随机选择10个分离株，以探究其体外和体内表型。体外表型测定显示，与不含尿素的培养基相比，UTI-ST1在补充尿素的培养基中红细胞溶血性下降明显、生物膜和粘附性增加，而UTI-ST5和nUTI-ST1的生物膜形成和粘附能力之间没有显着差异。UTI-ST1通过高表达脲酶基因表现出强烈的脲酶活性，表明脲酶在UTI-ST1存活和持久性中的潜在作用。
该研究表明，UTI-ST1是UTI-SA的主要菌株类型，并且UTI-ST1高表达脲酶，脲酶水解尿素产生氨并提高环境pH。碱性环境进一步降低了Agr系统的表达，导致UTI-ST1的毒力减弱。
研究人员表示，该研究结果将为脲酶在金黄色葡萄球菌诱导的尿路感染发病机制中促进细菌在营养受限的尿液微环境中的持久性作用提供新的见解。
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/articles/10.3389/fmicb..1101754/full
●专家简介●
李敏教授
医学博士，研究员，博士生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科主任。国家“优秀青年科学基金”获得者，上海市卫生系统优秀学科带头人、上海市巾帼建功标兵、上海市卫生系统“银蛇奖”、“中穗杯”女医师科技奖，并被授予上海市曙光学者、浦江人才、上海教委高原高峰“双百人”等荣誉称号。主要研究方向是重要病原微生物致病机理及快速诊断，临床基础和转化研究成果先后发表Nat Med、PNAS、Emerg Infect Dis.等国际专业SCI期刊论著80多篇，主持国家自然基金9项。
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编辑：唐强虎 审校：方琪
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