医脉通导读
过度镇静及嗜睡是抗精神病药的常见副作用之一。本文通过回顾相关文献资料，对这一临床常见现象的机制及处理手段进行了探讨。
概述
临床研究中，抗精神病药引发镇静及嗜睡的比例为10%左右；然而在日常实践中，实际比例可能远高于这一数字，甚至达到40%，多出现于抗精神病药治疗早期，尤其是既往未曾用药的患者。
一般而言，高剂量、低效价的抗精神病药镇静效应强于低剂量、高效价的药物。例如：
▲ 第一代抗精神病药：氯丙嗪、美索达嗪显着高于氟哌啶醇、氟奋乃静。
▲ 第二代抗精神病药：喹硫平、氯氮平显着高于利培酮。
然而也有例外：奥氮平的镇静作用显着强于齐拉西酮，原因在于奥氮平与中枢神经系统组胺H1受体的亲和力较高，下文将加以探讨。总体而言，第一代抗精神病药引发过度镇静及嗜睡的风险高于第二代药物。
就目前常用的抗精神病药而言，的一项研究回顾了近50年间的相关随机双盲安慰剂/活性对照试验，计算出安慰剂或活性对照下抗精神病药导致嗜睡的绝对危险度增加率（ARI）及需治数（NNH），最终基于嗜睡效应将抗精神病药的嗜睡效应分为以下等级：
▲ 高度嗜睡：氯氮平。
▲ 中度嗜睡：奥氮平、奋乃静、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。
▲ 轻度嗜睡：阿立哌唑、阿塞那平、氟哌啶醇、鲁拉西酮、帕利哌酮、卡利拉嗪。
抗精神病药引发镇静的机制
图1 觉醒与睡眠相关的神经化学物质
（Fang F, et al. ）
脑内多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）、组胺（HA）、去甲肾上腺素（NE）均为大脑皮质激活系统的重要神经递质，与丘脑、下丘脑、基底前脑、皮质相联系。其中一种或多种受体功能异常，均可导致镇静作用及认知损害。
目前认为，抗精神病药镇静效应的主要机制为阻断胆碱能M1受体、组胺H1受体、α1受体：
胆碱能M1受体
乙酰胆碱可兴奋中枢，表现为增加觉醒及改善认知。中脑大脑脚盖背外侧部和桥脑的大脑脚盖部有胆碱能神经元，经网状结构背侧通路到丘脑和下丘脑，再投射至皮质，可引发REM睡眠。基底前脑也有胆碱能神经元，投射至大脑皮质和边缘系统，引起觉醒。
阻断M1受体的抗精神病药可引发镇静、增加非快速眼动（NREM）睡眠及损害认知，尤其是老年人或脑器质性精神障碍者尤为易感。此外，药物与M1受体的亲和力也决定着药物的减量速度：亲和力较高者减量往往宜缓。
抗精神病药阻断M1受体的效价依次为氯氮平（特高）＞奥氮平（高度）＞喹硫平（中度）＞阿立哌唑、帕利哌酮、利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、舒必利（无）。此外，苯海索、三环类抗抑郁药（TCAs）、帕罗西汀等精神药物阻断M1受体的效应也相对较强。
组胺H1受体
结节乳头核组胺神经元以弥散方式投射至大脑皮质、海马和脑干，激活H1受体，维持平静性觉醒及正常的工作、学习及创作过程。阻断H1受体的抗精神病药可降低觉醒程度，增加慢波睡眠，导致过度镇静和嗜睡。
图2 常用抗精神病药与中枢H1受体的亲和力
（Richelson E, Souder T. 2000）
抗精神病药镇静效应在很大程度上与阻断中枢H1受体的能力有关。第一代抗精神病药中，氟哌啶醇与H1受体的亲和力最低；第二代抗精神病药中，喹硫平和利培酮的亲和力最低，但喹硫平的剂量较大，通过血脑屏障、与中枢H1受体结合的药物总量较多，最终效应为较强的镇静作用。现有证据显示，除鲁拉西酮外，所有的非典型抗精神病药均有一定程度的抗组胺作用。
抗抑郁药中，与H1受体亲和力较高的药物包括米氮平、多塞平、阿米替林等，这些药物的镇静效应同样较强。
肾上腺素能α1受体
NE可激活网状上行激活系统的α1受体，引起唤醒和焦虑，而阻断α1受体在带来抗焦虑效应的同时，也可导致过度镇静及嗜睡。阻断外周α1受体则可引发体位性低血压。
抗精神病药阻断α1受体的效价依次为氯氮平=喹硫平=利培酮=氟哌啶醇（高度）＞奥氮平=齐拉西酮（中度）＞阿立哌唑（低度）＞舒必利（无）。
对三种受体都有显着抑制作用的药物，产生的镇静作用最强，尤其是「平」类药物。相比之下，「酮」类药物及多巴胺受体部分激动剂（阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪）与上述受体的亲和力相对较弱，镇静作用也较弱。
图3 「平」类药物的抗组胺、抗胆碱能效应
（Stahl SM. ）
图4 「酮」类药物的抗组胺效应
（Stahl SM. ）
图5 多巴胺受体部分激动剂的抗α1效应
（Stahl SM. ）
镇静效应的两面性
针对抗精神病药镇静效应的利弊，长期以来一直存在争议。目前看来，在某些情况下，尤其是急性期/短期治疗中，镇静可发挥正面的治疗效应；当患者存在显着攻击性、激越或睡眠欠佳时，镇静效应有助于降低唤起水平及躯体消耗，避免伤人毁物事件的发生，也有助于后续治疗的开展。此外，激越症状与精神病性症状相互促进，而通过镇静效应改善激越症状有助于精神病性症状的改善。
然而，在长期治疗中，抗精神病药的镇静效应可显着扰乱昼夜节律，阻碍患者的功能恢复，并与认知损害相关，需加以避免。
预防与处理
为预防镇静作用的产生，服药应从小剂量开始，缓慢加量。若镇静/嗜睡已对患者构成困扰，则应加以处理：
▲ 个别情况下，抗精神病药可引发甲状腺功能减低，进而造成嗜睡，须加以排除。
▲ 减停其他具有镇静效应的药物，包括抗抑郁药（如三环类药物、米氮平等）、心境稳定剂（如丙戊酸盐）及苯二氮䓬类药物等。
▲ 谨慎及缓慢降低现有抗精神病药的剂量，或换用其他抗精神病药，但须警惕病情波动的风险。
▲ 若难以对药物组合及剂量进行调整，则可考虑在睡前服药，或将大部分剂量安排在睡前服用。
▲ 联用咖啡因或安非他酮有助于提高患者的觉醒水平。事实上，确实有很多患者试图通过喝咖啡改善镇静，并收到了较好的效果。
▲ 针对持续处于镇静的患者，既往有指南推荐使用神经兴奋剂，但此举存在很大的争议。相比之下，莫达非尼似乎可以考虑，但也有恶化精神病的报道，故须慎用。
此外，应对患者开展健康教育，告诫患者尽可能保持良好的睡眠习惯，勿驾车、操纵机器或从事高空作业，以降低潜在风险。
如果觉得《临床必备 | 抗精神病药导致嗜睡：看这一篇就够了》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
